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在枪案频发的芝加哥，保罗原本是一个温文儒雅仁心妙手的医生，拥有一个幸福美满的家庭。一场突如其来的厄运让他的妻女惨遭暴徒欺凌，女儿昏迷不醒，爱妻更因此丧失生命，与他天人永隔。然而，城市里连串的凶案让警方束手无策，种种原因使得保罗的案件无法结案，本应受到制裁的凶徒逍遥法外。 在崩溃和绝望中，保罗的人生价

鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。